Osnovna uloga i napredak istraživanja RAS proteina u staničnoj biologiji i terapiji raka

RAS (Rat Sarcoma viral oncogene homolog) proteini su super- obitelj malih membrano vezanih GTPasa koje služe kao središnji prekidači signalizacije u eukariotskim stanicama. Vrlo konzervirana tijekom biološke evolucije, obitelj sisavaca RAS sastoji se od tri kanonična pottipa: KRAS, HRAS i NRAS. Ti proteini sidre se na unutarnjoj površini stanične membrane i posreduju u transdukciji signala između izvanstaničnih mikro-okoljskih podražaja i unutarstaničnih bioloških reakcija, sudjelovanjem u regulaciji gotovo svih temeljnih staničnih procesa. RAS je više od pola stoljeća bio ključna točka u biomedicinskim istraživanjima zbog svojih vitalnih fizioloških funkcija i svog statusa jednog od najmoćnijih onkogenih uzroka malignih tumora kod ljudi.

U normalnim fiziološkim uvjetima RAS proteini obavljaju svoje regulatorne funkcije kroz dinamičan i reverzibilan ciklus vezivanja GTP-GDP. U mirovanju, RAS se veže za guanosin difosfat (GDP) i održava neaktivnu konformaciju. Kada stanice dobiju vanstanične faktore rasta, citokine ili hormonske podražaje, molekuli signalizacije uzvodno promicati disocijaciju GDP-a i vezivanje guanosin trifosfata (GTP), aktivirajući RAS proteine. Aktivirani RAS dodatno aktivira i pojačava više signalnih kaskada nizvodno, među kojima su najkritičniji putovi RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-AKT-mTOR. Ove signalne osi zajednički upravljaju staničnom proliferacijom, diferencijacijom, metaboličkim reprogramiranjem, migracijom i apoptozom, održavaju staničnu homeostazu i osiguravaju normalan rast i obnavljanje tkiva i organa.

Somatske mutacije RAS gena usko su povezane s početkom, progresijom i metastazama ljudskih karcinoma, što RAS čini najčešće mutiranom onkogenskom obitelji u kliničkim malignitetima. Statistički gledano, RAS mutacije čine gotovo 30% svih slučajeva tumora kod ljudi, s različitim specifičnim podtipovima karcinoma. KRAS mutacije su najčešće prisutne, dominiraju u vrlo agresivnim malignitetima kao što su pankreatski duktalni adenokarcinom, kolorektalni rak i rak pluća bez malih stanica. NRAS mutacije se obično otkrivaju kod melanoma i hematoloških tumora, dok su HRAS mutacije uglavnom povezane s rakom mjehura i glave i vrata. Većina onkogenih RAS mutacija javlja se na ključnim funkcionalnim mjestima kao što su G12, G13 i Q61, što ozbiljno narušava intrinzičnu aktivnost GTPase RAS proteina. Ova strukturna mana sprečava mutirane RAS-ove da hidroliziraju vezan GTP u GDP, zaključavajući ga u konstitutivno aktivno stanje.

Uprkos tome, ne može se utvrditi da je RAS-ovi u stanju aktivirati. Kontinuirana stimulacija MAPK puta potiče prekomjernu proliferaciju stanica i remeti normalne kontrolne točke staničnog ciklusa, dok hiperaktivni PI3K-AKT-mTOR put inhibira apoptozu tumorskih stanica, reprogramira ćelijski metabolizam energije kako bi Osim toga, aberanta RAS signalizacija također posreduje supresiju imunog mikrookruženja tumora i otpornost na kemoterapiju, što dodatno pogoršava prognozu pacijenta. Desetljećima je mutirani RAS bio klasifikiran kao nelekovita terapeutska meta zbog svoje kompaktne molekularne strukture, nedostatka specifičnih malih molekula koji se vežu za džepove i visoke afinnosti za endogeni GTP.

U posljednjih nekoliko godina, proboj u strukturnoj biologiji i razvoj ciljanih lijekova preokrenuli su ovo dugogodišnje spoznaje. Uspješno razvijanje kovalentnih inhibitora KRAS G12C postiglo je značajan napredak u terapiji usmjerenoj na RAS. Ovi novi lijekovi mogu se posebno vezati za mutirani ostatak cisteina koji je generiran mutacijom KRAS G12C, blokirati upornu aktivaciju RAS signalizacije i učinkovito inhibirati proliferaciju tumorskih stanica mutiranih RAS-om. Trenutno su za kliničko liječenje odobreni više inhibitora KRAS G12C, što donosi precizne terapijske opcije za pacijente s naprednim RAS-mutantnim čvrstim tumorima i značajno poboljšava njihove dugoročne stope preživljavanja. Osim toga, nova istraživanja otkrila su da se RAS disregulacija ne ograničava na tumore, već također sudjeluje u patogenezi upalnih bolesti, metaboličkih poremećaja i malformacija razvoja, proširujući granicu istraživanja bioloških funkcija RAS-a.

Zaključno, RAS proteini su nezamjenljivi središnji regulatori staničnih signalizacijskih mreža. Njihova normalna funkcija održava ćelijske aktivnosti, dok njihovo abnormalno aktiviranje pokreće više bolesti. U skladu s člankom 1. stavkom 2. stavkom 2. točkom (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006, u skladu s člankom 2. stavkom 2. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 1907/2006, u skladu s člankom 3. točkom (c) Uredbe (EZ) br. 1907/2006, u skladu s člankom 3. točkom (c) Uredbe