Vai trò thiết yếu và tiến trình nghiên cứu về các protein RAS trong sinh học tế bào và điều trị ung thư

Các protein RAS (Rat Sarcoma viral oncogene homolog) là một siêu họ các GTPase nhỏ gắn màng, đóng vai trò như những công tắc tín hiệu cốt lõi trong tế bào nhân thực. Được bảo tồn cao trong suốt quá trình tiến hóa sinh học, họ RAS ở động vật có vú bao gồm ba tiểu loại tiêu chuẩn: KRAS, HRAS và NRAS. Những protein này neo vào mặt trong của màng tế bào và trung gian cho việc truyền tín hiệu giữa các kích thích từ môi trường vi mô bên ngoài tế bào và các phản ứng sinh học bên trong tế bào, tham gia điều hòa gần như toàn bộ các quá trình tế bào cơ bản. Trong hơn nửa thế kỷ qua, RAS vẫn là tâm điểm nghiên cứu trong lĩnh vực y sinh, nhờ vào các chức năng sinh lý thiết yếu của nó cũng như vị thế là một trong những yếu tố gây ung thư mạnh nhất trong các khối u ác tính ở người.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, các protein RAS thực hiện chức năng điều hòa thông qua chu kỳ gắn kết GTP-GDP linh hoạt và có thể đảo ngược. Ở trạng thái nghỉ, RAS gắn với guanosine diphosphate (GDP) và duy trì cấu hình bất hoạt. Khi tế bào tiếp nhận các yếu tố tăng trưởng ngoại bào, cytokine hoặc kích thích nội tiết, các phân tử tín hiệu ở bậc trên thúc đẩy sự tách rời của GDP và sự gắn kết của guanosine triphosphate (GTP), từ đó làm hoạt hóa các protein RAS. RAS đã được hoạt hóa tiếp tục khởi động và khuếch đại nhiều chuỗi tín hiệu ở bậc dưới; trong số đó, hai con đường RAF-MEK-ERK (MAPK) và PI3K-AKT-mTOR là quan trọng nhất. Các trục tín hiệu này phối hợp điều khiển quá trình sinh sản tế bào, biệt hóa, tái lập trình chuyển hóa, di chuyển và apoptosis, duy trì cân bằng nội môi tế bào và đảm bảo sự phát triển và đổi mới bình thường của mô và cơ quan.

Các đột biến soma của các gen RAS có mối liên hệ chặt chẽ với việc khởi phát, tiến triển và di căn của các loại ung thư ở người, khiến RAS trở thành họ gen gây ung thư thường bị đột biến nhất trong các khối u lâm sàng. Về mặt thống kê, các đột biến RAS chiếm gần 30% tổng số ca ung thư ở người, với sự ưu tiên riêng biệt theo từng tiểu loại ung thư. Các đột biến KRAS là phổ biến nhất, chiếm ưu thế trong các khối u ác tính rất hung hãn như ung thư biểu mô tuyến tụy, ung thư đại trực tràng và ung thư phổi không tế bào nhỏ. Các đột biến NRAS thường được phát hiện ở ung thư hắc tố và các khối u huyết học, trong khi các đột biến HRAS chủ yếu liên quan đến ung thư bàng quang và ung thư đầu – cổ. Phần lớn các đột biến RAS gây ung thư xảy ra tại các vị trí chức năng then chốt như G12, G13 và Q61, làm suy giảm nghiêm trọng hoạt tính GTPase nội tại của các protein RAS. Khuyết tật cấu trúc này ngăn cản RAS đột biến thủy phân GTP liên kết thành GDP, khiến nó luôn ở trạng thái hoạt động liên tục.

Việc kích hoạt bất thường kéo dài của protein RAS đột biến dẫn đến sự quá kích hoạt không kiểm soát được các con đường tín hiệu phía dưới. Sự kích thích liên tục của con đường MAPK thúc đẩy tăng sinh tế bào quá mức và làm gián đoạn các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào bình thường, trong khi con đường PI3K-AKT-mTOR bị tăng hoạt ức chế quá trình apoptosis của tế bào khối u, tái lập chế độ chuyển hóa năng lượng của tế bào nhằm hỗ trợ sự phát triển nhanh chóng của khối u, đồng thời gia tăng khả năng xâm lấn và di căn của các tế bào ác tính. Ngoài ra, tín hiệu RAS bất thường còn góp phần ức chế vi môi trường miễn dịch quanh khối u và gây đề kháng với hóa trị, làm trầm trọng thêm tiên lượng cho bệnh nhân. Trong nhiều thập kỷ, RAS đột biến từng được xếp vào nhóm mục tiêu điều trị ‘không thể tác động bằng thuốc’ do cấu trúc phân tử đặc khít, thiếu các vị trí liên kết đặc hiệu cho phân tử nhỏ và có ái lực rất cao với GTP nội sinh.

Trong những năm gần đây, những đột phá trong sinh học cấu trúc và phát triển thuốc tác động chọn lọc đã làm thay đổi nhận thức lâu đời này. Việc phát triển thành công các chất ức chế đồng hóa KRAS G12C đã đạt được tiến bộ mang tính mốc trong liệu pháp nhắm mục tiêu RAS. Những loại thuốc mới này có thể liên kết đặc hiệu với gốc cysteine đột biến do đột biến KRAS G12C tạo ra, ngăn chặn sự hoạt hóa kéo dài của tín hiệu RAS và ức chế hiệu quả sự tăng sinh của các tế bào khối u mang đột biến RAS. Hiện nay, nhiều chất ức chế KRAS G12C đã được phê duyệt cho điều trị lâm sàng, mang lại các lựa chọn điều trị chính xác cho bệnh nhân mắc các khối u rắn giai đoạn tiến xa mang đột biến RAS và cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót dài hạn của họ. Hơn nữa, các nghiên cứu mới nổi cho thấy rối loạn chức năng RAS không chỉ giới hạn ở khối u mà còn tham gia vào cơ chế bệnh sinh của các bệnh viêm, rối loạn chuyển hóa và dị tật phát triển, từ đó mở rộng ranh giới nghiên cứu về chức năng sinh học của RAS.

Tóm lại, các protein RAS là những chất điều hòa cốt lõi không thể thay thế trong các mạng lưới tín hiệu tế bào. Chức năng bình thường của chúng duy trì các hoạt động sống của tế bào, trong khi sự kích hoạt bất thường của chúng khởi phát nhiều quá trình bệnh lý. Việc khám phá sâu sắc đặc điểm cấu trúc của protein RAS, cơ chế điều hòa tín hiệu và cơ chế đề kháng thuốc không chỉ làm sâu sắc thêm hiểu biết của con người về sinh học tế bào và cơ chế phát sinh khối u mà còn thúc đẩy việc phát triển các chiến lược điều trị đích rộng hơn và chính xác hơn, từ đó đặt nền tảng vững chắc cho điều trị lâm sàng các bệnh liên quan đến RAS.