Основната роля и научният напредък в изследването на RAS-белтъците в клетъчната биология и раковата терапия

Белтъците RAS (Rat Sarcoma viral oncogene homolog) са суперфамилия малки мембраносвързани GTP-ази, които изпълняват ролята на основни сигнализационни превключватели в еукариотните клетки. Тези белтъци са силно консервирани по време на биологичната еволюция; при бозайниците семейството RAS се състои от три канонични подтипа: KRAS, HRAS и NRAS. Те се закотвят във вътрешната повърхност на клетъчната мембрана и осъществяват предаването на сигнали между вънклетъчните стимули от микросредата и вътреклетъчните биологични отговори, участвайки в регулацията на почти всички фундаментални клетъчни процеси. От повече от половин век RAS остава гореща тема в биомедицинските изследвания благодарение на своите жизненоважни физиологични функции и статуса си като един от най-мощните онкогенни драйвери при човешките злокачествени тумори.

При нормални физиологични условия протеините от семейство RAS изпълняват регулаторните си функции чрез динамичен и обратим цикъл на свързване на GTP и GDP. В спокойното състояние RAS се свързва с гуанозин-дифосфат (GDP) и поддържа неактивна конформация. Когато клетките получат външни растежни фактори, цитокини или хормонални стимули, горноразположените сигнализационни молекули насърчават дисоциацията на GDP и свързването на гуанозин-трифосфат (GTP), което активира протеините RAS. Активираните RAS по-нататък стартират и усилват множество нисходящи сигнализационни каскади, сред които пътищата RAF-MEK-ERK (MAPK) и PI3K-AKT-mTOR са най-критичните. Тези сигнализационни оси съвместно регулират клетъчната пролиферация, диференциация, метаболитна преорганизация, миграция и апоптоза, поддържайки клетъчния хомеостазис и осигурявайки нормалния растеж и обновяване на тъканите и органи.

Соматичните мутации на гените RAS са тясно свързани с инициирането, прогресирането и метастазирането на човешките ракови заболявания, което прави RAS най-често мутационното онкогенно семейство при клиничните злокачествени заболявания. Статистически погледнато, мутациите на RAS съставляват почти 30 % от всички случаи на човешки тумори, като се наблюдават специфични предпочитания към определени подтипове рак. Мутациите на KRAS са най-разпространени и доминират при високо агресивни злокачествени заболявания като панкреатична дуктална аденокарцинома, колоректален рак и немалък клетъчен рак на белите дробове. Мутациите на NRAS често се откриват при меланома и хематологични тумори, докато мутациите на HRAS са предимно свързани с рак на пикочния мехур и рак на главата и шията. Повечето онкогенни мутации на RAS възникват в ключови функционални сайтове като G12, G13 и Q61, които сериозно нарушават вродената GTPазна активност на протеините RAS. Този структурен дефект пречи на мутантния RAS да хидролизира свързания GTP до GDP, което го „заключва“ в постоянно активно състояние.

Постоянната аномална активация на мутантния RAS води до неконтролирана прекомерна активация на надолу разположените сигнализационни пътища. Непрекъснатата стимулация на MAPK-пътя предизвиква излишна клетъчна пролиферация и нарушава нормалните контролни точки на клетъчния цикъл, докато хиперактивният PI3K-AKT-mTOR-път инхибира апоптозата на туморните клетки, преустановява клетъчния енергиен метаболизъм, за да поддържа бързото туморно разрастване, и подобрява инвазивните и метастатични способности на злокачествените клетки. Освен това аномалната RAS-сигнализация също посредничи потискането на имунния туморен микросреда и резистентността към химиотерапия, което допълнително влошава прогнозата за пациентите. В продължение на десетилетия мутантният RAS е бил класифициран като „недостъпна за лекуване“ терапевтична цел поради компактната си молекулярна структура, липсата на специфични джобове за свързване с малки молекули и високата си афинност към ендогенния GTP.

През последните години пробивите в структурната биология и разработването на целенасочени лекарства са преобърнали това дългогодишно възприемане. Успешното създаване на ковалентни инхибитори на KRAS G12C е постигнало исторически напредък в терапията, насочена срещу RAS. Тези нови лекарства могат специфично да се свързват с мутантния цистеинов остатък, получен чрез мутацията KRAS G12C, да блокират постоянната активация на RAS сигнализацията и ефективно да инхибират пролиферацията на туморните клетки с мутации в RAS. В момента вече са одобрени за клинично приложение няколко инхибитора на KRAS G12C, което предоставя точни терапевтични опции за пациенти с напреднали твърди тумори с мутации в RAS и значително подобрява техните дългосрочни показатели за оцеляване. Освен това нови изследвания показват, че дисрегулацията на RAS не е ограничена само до туморите, а участва и в патогенезата на възпалителни заболявания, метаболитни нарушения и вродени аномалии, разширявайки границите на изследванията върху биологичните функции на RAS.

Накрая, RAS протеините са незаменими основни регулатори на клетъчните сигнализационни мрежи. Тяхната нормална функция поддържа клетъчните жизнени процеси, докато тяхната аномална активация предизвиква множество заболявания. Дълбокото изследване на структурните характеристики на RAS протеините, механизмите на сигнализационна регулация и механизмите на резистентност към лекарствени средства не само ще задълбочи човешкото разбиране на клетъчната биология и патогенезата на туморите, но също така ще насърчи разработването на по-широки и по-точни насочени терапевтични стратегии, което ще положи здрава основа за клиничното лечение на заболяванията, свързани с RAS.