El papel esencial y los avances en la investigación de las proteínas RAS en biología celular y terapia contra el cáncer

Las proteínas RAS (homólogo oncogénico viral del sarcoma de rata) son una superfamilia de pequeñas GTPasas unidas a la membrana que actúan como interruptores centrales de señalización en células eucariotas. Altamente conservadas a lo largo de la evolución biológica, la familia mamífera de RAS consta de tres subtipos canónicos: KRAS, HRAS y NRAS. Estas proteínas se anclan en la superficie interna de la membrana celular y median la transducción de señales entre estímulos del microentorno extracelular y respuestas biológicas intracelulares, participando en la regulación de prácticamente todos los procesos celulares fundamentales. Durante más de medio siglo, RAS ha seguido siendo un tema de gran interés en la investigación biomédica, debido a sus funciones fisiológicas esenciales y a su condición como uno de los conductores oncogénicos más potentes en los tumores malignos humanos.

En condiciones fisiológicas normales, las proteínas RAS ejercen sus funciones reguladoras mediante un ciclo dinámico y reversible de unión entre GTP y GDP. En estado de reposo, RAS se une al difosfato de guanosina (GDP) y mantiene una conformación inactiva. Cuando las células reciben factores de crecimiento extracelulares, citocinas o estímulos hormonales, las moléculas señalizadoras upstream promueven la disociación del GDP y la unión del trifosfato de guanosina (GTP), lo que activa las proteínas RAS. RAS activado desencadena y amplifica además múltiples cascadas de señalización downstream, entre las cuales las vías RAF-MEK-ERK (MAPK) y PI3K-AKT-mTOR son las más críticas. Estos ejes de señalización regulan de forma colaborativa la proliferación celular, la diferenciación, la reprogramación metabólica, la migración y la apoptosis, manteniendo la homeostasis celular y asegurando el crecimiento y la renovación normales de los tejidos y órganos.

Las mutaciones somáticas de los genes RAS están estrechamente correlacionadas con la iniciación, progresión y metástasis de los cánceres humanos, lo que convierte a RAS en la familia de oncogenes más frecuentemente mutada en las neoplasias clínicas. Estadísticamente, las mutaciones RAS representan casi el 30 % de todos los casos de tumores humanos, con preferencias específicas por subtipos tumorales. Las mutaciones de KRAS son las más prevalentes y predominan en neoplasias altamente agresivas, como el adenocarcinoma ductal pancreático, el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Las mutaciones de NRAS se detectan comúnmente en melanomas y tumores hematológicos, mientras que las mutaciones de HRAS se asocian principalmente con cánceres de vejiga y de cabeza y cuello. La mayoría de las mutaciones oncogénicas de RAS ocurren en sitios funcionales clave, como G12, G13 y Q61, lo que afecta gravemente la actividad intrínseca de GTPasa de las proteínas RAS. Este defecto estructural impide que la forma mutante de RAS hidrolice la GTP unida a GDP, manteniéndola así en un estado constitutivamente activo.

La activación anormal persistente de RAS mutante conduce a una sobreactivación incontrolada de las vías de señalización descendentes. La estimulación continua de la vía MAPK impulsa una proliferación celular excesiva y altera los puntos de control normales del ciclo celular, mientras que la vía PI3K-AKT-mTOR hiperactiva inhibe la apoptosis de las células tumorales, reprograma el metabolismo energético celular para sustentar un crecimiento tumoral acelerado y potencia las capacidades invasivas y metastásicas de las células malignas. Además, la señalización aberrante de RAS también media la supresión del microentorno inmune tumoral y la resistencia a la quimioterapia, lo que agrava aún más el pronóstico del paciente. Durante décadas, RAS mutante fue clasificado como un objetivo terapéutico «indruggable» debido a su estructura molecular compacta, la ausencia de bolsillos específicos para la unión de moléculas pequeñas y su alta afinidad por la GTP endógena.

En los últimos años, los avances en biología estructural y en el desarrollo de fármacos dirigidos han cuestionado esta concepción de larga data. El desarrollo exitoso de inhibidores covalentes de KRAS G12C ha marcado un hito en la terapia dirigida contra RAS. Estos nuevos fármacos pueden unirse específicamente al residuo de cisteína mutante generado por la mutación KRAS G12C, bloquear la activación persistente de la señalización de RAS e inhibir eficazmente la proliferación de células tumorales con mutaciones en RAS. Actualmente, varios inhibidores de KRAS G12C han recibido aprobación para su uso clínico, ofreciendo opciones terapéuticas precisas a pacientes con tumores sólidos avanzados portadores de mutaciones en RAS y mejorando significativamente sus tasas de supervivencia a largo plazo. Además, investigaciones recientes han revelado que la disregulación de RAS no se limita a los tumores, sino que también participa en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, trastornos metabólicos y malformaciones del desarrollo, ampliando así el alcance de la investigación sobre las funciones biológicas de RAS.

En conclusión, las proteínas RAS son reguladores centrales insustituibles de las redes de señalización celular. Su función normal sostiene las actividades vitales celulares, mientras que su activación anormal desencadena múltiples procesos patológicos. La exploración profunda de las características estructurales de las proteínas RAS, de los mecanismos reguladores de su señalización y de los mecanismos de resistencia a fármacos no solo profundizará la comprensión humana de la biología celular y de la patogénesis tumoral, sino que también impulsará el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas más amplias y precisas, sentando una base sólida para el tratamiento clínico de las enfermedades relacionadas con RAS.